L'ascesa al soglio di Pietro del Napoletano Pietro Carafa col nome di Paolo IV il 23 maggio 1555 aprì un violento conflitto nella penisola italiana: il nuovo pontefice condannò la Pace di Augusta con i protestanti e riversò il suo rancore contro Carlo V che aveva accolto con ostilità la sua nomina ad arcivescovo di Napoli. Proprio a Napoli il Pontefice sostenne i suoi parenti contro le famiglie nobili che godevano del favore imperiale e ne seguì una rivolta armata: da un lato i sostenitori di Carlo V e dall'altro quelli di Paolo IV supportati da Enrico II. Filippo II, al fine di isolare il pontefice in Italia, restituì Piacenza ad Ottavio Farnese, concesse Siena a Cosimo dei Medici e spinse alla neutralità Venezia, ordinò poi al Duca d'Alba di entrare nelle terre pontificie.
Con 12.000 fanti capitanati da Vespasiano Gonzaga signore di Sabbioneta, 600 lance al comando di Marcantonio Colonna, 1.200 cavalieri guidati da Giovan Giuseppe Cantelmo conte di Popoli e 12 pezzi d'artiglieria affidati a Bernardo d'Aldana, il Duca d'Alba occupò Pontecorvo, Ceprano, Ferentino, Frosinone, Veroli poi Ostia. Il nipote di Paolo IV, Antonio Carafa marchese di Montebello, tentò di penetrare nel Regno di Napoli attraverso il Tronto, ma fu respinto dagli uomini comandati da Ferrante Loffredo marchese di Trevico. Fu stipulata una tregua di 40 giorni tra le truppe spagnole e quelle pontificie, quando al Tronto si presentò un numeroso esercito francese al comando del duca di Guida col compito di impadronirsi del regno. Il Duca d'Alba sgombrò le località occupate e rientrò nei confini per difendersi. Valoroso capitano, si distinse nella battaglia di Muhlberg e nella guerra tra Filippo II e papa Paolo IV.
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